Com quatro histórias distintas, mas entrelaçadas, cada uma com seu próprio par de protagonistas para jogo solo ou cooperativo, tanto offline quanto online, Resident Evil 6 não apenas oferecerá diferentes perspectivas e estilos de jogo, mas, com a introdução do jogadores inovadores da mecânica Crossover poderão se unir e compartilhar o horror. Em momentos-chave do jogo, até quatro jogadores podem se unir online para enfrentar uma situação específica, com algumas fases trocando as parcerias habituais para aumentar ainda mais a profundidade do jogo.